Knudson Hipotezi, tümor baskılayıcı genlerin kansere yol açması için her iki allelinin de mutasyona uğraması gerekmektedir. Bu hipoteze göre ilk vuruş ailevi olarak kalıtılmış bir mutasyondur ve ikinci vuruş diğer alleldeki sonradan kazanılmış mutasyondur. Bu durum heterozigosite kaybına (LOH) neden olur. Bu hipotez ilk olarak 1953’ de Carl O. Nordling ve 1971’ de Alfred G. Knudson tarafından ileri sürülmüştür. Alfred Knudson’ın ailesel ve sporadik retinoblastomaya ait epidemiyolojik verilere dayanarak ortaya attığı kavramdır. Sporadik tümörlerden farklı olarak, edinsel bir genetik alt yapı ile beraber, doğumdan sonra kazanılmış tek bir mutasyon hızlı bir kanser gelişimine neden olacaktır.